肠脑轴密码：肠道菌群失调如何 “遥控” 老年痴呆？病理关联与干预前景

一、引言：老年痴呆与肠脑轴研究的新焦点

老年痴呆作为一种常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括大脑内β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑，以及tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。尽管研究持续深入，其确切病因仍未完全阐明，目前亦缺乏有效的防治手段。近年来，随着"肠脑轴"概念的兴起，肠道菌群在老年痴呆发生与发展中的作用日益受到重视，相关研究为该疾病的机制探索提供了新的方向。

二、老年痴呆患者肠道菌群结构与功能的改变

最新临床研究发现，老年痴呆患者的肠道菌群组成与健康对照组存在显著差异。具体表现为：

• 菌群多样性下降：患者肠道微生物的丰富度和均匀度明显降低；

• 菌门水平变化：有益菌门如硬壁菌门与放线菌门的相对丰度减少，而拟杆菌门等条件致病菌门比例上升；

• 功能通路异常：菌群参与的代谢、信号转导及细菌运动等生物学功能发生紊乱。

这些结构性与功能性变化，使老年痴呆被正式纳入与肠道菌群失调相关的疾病范畴。

三、关键菌群变化在老年痴呆发病中的潜在机制

1. 硬壁菌门减少与代谢疾病关联硬壁菌门的下降在2型糖尿病与肥胖人群中亦有报道。已知糖尿病与胰岛素抵抗是老年痴呆的重要风险因素，其机制可能与脑内葡萄糖代谢下降及淀粉样蛋白沉积增加有关。因此，肠道菌群可能通过影响宿主代谢，间接促进老年痴呆的病理进程。

2. 拟杆菌门增加与神经炎症机制拟杆菌门为革兰氏阴性菌，其细胞壁成分脂多糖（LPS）具有强效促炎作用。研究表明：

• LPS可促进β-淀粉样蛋白在原体外形成纤维化；

• 动物实验中LPS注射可加剧脑内淀粉样斑块沉积；

• 老年痴呆患者尸检脑组织中曾发现LPS与淀粉样斑块共定位。

• 随着年龄增长，肠道通透性增加，拟杆菌增多可能促进LPS入血，引发系统性炎症，进而加速神经病变。

3. 双歧杆菌减少与屏障功能受损双歧杆菌作为有益菌，具有抗炎、增强肠黏膜屏障、降低血中LPS水平的作用。研究发现：

• 老年痴呆患者肠道中双歧杆菌显著减少；

• 其减少与拟杆菌增加共同构成"促炎型菌群结构"，加剧细菌及毒素易位；

• 临床小规模试验显示，补充含双歧杆菌的益生菌可改善患者认知评分。

四、动物模型与前瞻性研究的支持证据

在转基因老年痴呆小鼠模型中，无菌饲养小鼠的脑内淀粉样蛋白沉积显著少于常规饲养组，提示肠道菌群对蛋白聚集具有调控作用。此外，在尚未确诊但已出现认知障碍的老年人群中，正电子发射断层成像显示淀粉样蛋白阳性者的肠道中，促炎菌如埃希氏菌与志贺氏菌增多，抗炎菌如直肠真杆菌减少，进一步支持菌群-脑轴在疾病早期的参与。

五、结论与展望：迈向微生物靶向干预策略

当前证据表明，肠道菌群的结构与功能失调与老年痴呆的发病及进展密切相关。未来需通过动物模型与人类纵向研究，明确其因果关系，并进一步探索：

• 菌群调控代谢产物（如短链脂肪酸、LPS）的作用机制；

• 益生菌、益生元或菌群移植等微生态干预策略的疗效；

• 基于肠脑轴的早期诊断生物标志物开发。

通过恢复健康菌群结构或利用有益微生物代谢产物，或将为老年痴呆的防治开辟新的治疗途径。