揭示早期发育时失活 X 染色体高级结构如何从头建立

研究背景

在哺乳动物中，雄性和雌性之间的X连锁基因的剂量补偿是通过长非编码 RNA Xist 调节的X染色体失活（XCI）实现的。

X染色体失活是指雌性胚胎中的细胞会关闭其两条X染色体中的一条，只留下一条功能性的X染色体。X染色体失活异常，会引起严重的胚胎发育缺陷，多种人类智力缺陷疾病，甚至胚胎死亡。因此，探究失活X染色体高级结构的从头建立过程和背后机制有着重要意义。

文献来源

于是，相关研究结果于2024年9月10号在线发表在Nature Genetics期刊上，论文标题为"Stepwise de novo establishment of inactive X chromosome architecture in early development"。

项目研究

该研究使用sisHi-C技术，系统地分析了从单细胞胚胎到E9.5胚外细胞和E13.5胚胎细胞的小鼠X染色体的3D染色体结构，包含X染色体印记失活和随机失活的建立和维持过程。

研究结果揭示了XCI首次在体内建立时X染色体逐步折叠的动力学和机制，在8-细胞阶段的胚胎发育减弱，囊胚中出现S1/S2样隔室，以及E6.5胚外组织中隔室的减少。

最后，Xi结构的特征是在小鼠着床后胚外组织中出现一种独特的以Xist位点为边界的超级结构域，被命名为X-megadomains，这一结构域也在胚胎组织中短暂发生。之前报道的D-megadomains是在胚胎发育后期出现，并且具有小鼠品系特异性。此外，X-megadomains也存在于体外培养的胚外内胚层干细胞（XEN）。

图1 小鼠胚胎发育中失活X染色体结构的动态变化

X-megadomain的形成与早期胚胎中Xist基因上游调控区域（XRR）的强增强子活性和粘着蛋白结合相一致。于是，作者提出了Xist基因上游调控区域（XRR）高度活跃的增强子信号促进Cohesin在该区域大量装载，导致Cohesin在附近区域大量积累，并通过环挤压(loop extrusion)形成X-megadomains的分子机制。

当Xist基因上游调控区域被破坏或Cohesin降解后会损害胚外内胚层细胞中的X-megadomains，并引起Xist位点附近转录调控元件和基因的异常激活。以上表明Cohesin结合在Xist调控区域使得附近活跃的DNA区域实现自我隔离，阻止其转录活性向周边区域扩散，从而避免周围转录沉默基因的异常激活。

图2 Cohesin介导的失活X染色体上活跃转录基因的自我隔离

研究结论

总之，该项研究揭示了在小鼠发育早期从头建立XCI过程中染色体结构的动态重组过程，并进一步阐明了3D基因组在平衡基因沉默和选择性激活必需基因方面的潜在功能。

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